Factor de crecimiento análogo a insulina-1 y cardiotrofina-1 inducido por ejercicio y su relación con hipertrofia miocárdica en maratonistas

Antecedentes: El ejercicio de alta intensidad induce hipertrofia miocárdica necesaria para adaptar al corazón a la mayor demanda de trabajo. Se desconoce si correr una maratón induce de forma aguda factores humorales asociados al desarrollo de hipertrofia miocárdica en atletas. Objetivo: Evaluar cardiotrofina-1 (CT1) y el factor de crecimiento análogo a insulina-1 (IGF-1), conocidos inductores de hipertrofia, en maratonistas previo y justo después de correr una maratón y su relación con hipertrofia cardíaca. Métodos: Estudio prospectivo ciego simple de atletas hombres que corrieron la maratón de Santiago. Se incluyó un grupo control sedentario. En todos los sujetos se realizó un ecocardiograma transtorácico estándar. Los niveles de CT1 e IGF-1 se determinaron en plasma obtenidos antes (basal) y justo después de haber terminado (antes de 15 minutos) la maratón, usando test de ELISA. Resultados: Los atletas tenían frecuencias cardíacas menores que los controles, asociado con una mayor hipertrofia miocárdica, determinado por el grosor del septo y pared posterior del corazón, y volúmenes del ventrículo y aurícula izquierda. Los niveles basales de CT1 e IGF-1 fueron similares entre atletas y controles sedentarios. El correr la maratón aumentó los niveles de estas dos hormonas en un subgrupo de atletas. Solo los atletas que incrementaron los niveles de IGF-1, pero no de CT1, tenían volúmenes de ventrículo izquierdo y derecho más grandes que los otros atletas. Conclusiones: IGF-1 que se incrementa de forma aguda por el ejercicio, pero no CT1, estaría asociado con el aumento de los volúmenes ventriculares observado en los atletas.

Background: High intensity exercise induces the development of myocardial hypertrophy necessary to adapt the heart to the increased work demand. Whether running a marathon is associated with acutely induced humoral factors responsible for the development of myocardial hypertrophy observed in athletes is not known. Objective: To evaluate the levels of cardiotrophin-1 (CT1) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1), known hypertrophy inducers, in marathon runners before and just after running a marathon and their relationship with cardiac hypertrophy. Methodology: Single-blind prospective study of male athletes who ran the Santiago's marathon. A sedentary control group was included. All subjects underwent a standard transthoracic echocardiogram. CT1 and IGF-1 levels were determined in plasma obtained before (basal) and just after finishing (within 15 min) the marathon using ELISA assays. Results: Athletes had lower heart rates than controls, associated with greater myocardial hypertrophy, as determined by thickness of the heart's septum and posterior wall, and left atrial and ventricular volumes. Basal CT1 and IGF-1 levels were similar between athletes and sedentary controls. Marathon running increased the levels of these two hormones in a subgroup of athletes. Only the athletes who increased IGF-1 levels, but not CT1, had larger left and right ventricular volumes. Conclusion: IGF-1 acutely increased by exercise, but not CT1, was associated with the augmented ventricular volumes observed in athletes.

Antihipertensivos en pacientes con COVID-19 / Anti hypertensive agents in patients with COVID-19

En 31 de diciembre del 2019 la Organización Mundial de la Salud fue informada por las autoridades sanitarias chinas de la aparición de casos de neumonía de origen desconocido en la ciudad de Wuhan en China. El 7 de Enero de 2020, científicos chinos identificaron a un nuevo coronavirus (temporalmente designado como "2019-nCoV") como el agente etiológico de la enfermedad denominada COVID-19. La secuenciación del genoma del nuevo coronavirus mostró gran similitud con el coronavirus (Covid-1 o SARS-CoV) causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), ocurrido también en China entre los años 2002-2003. Por este motivo, 2019-nCoV se rebautizó como SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus-2) y a la fecha es responsable de la actual y grave pandemia que está ocasionando impactos sanitarios y socio-económicos a escala global. Las investigaciones con SARS-CoV establecieron que este virus ingresa a nuestras células utilizando como receptor a la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA 2 o en inglés ACE-2: "angiotensin converting enzyme type 2"). Dado este antecedente también se confirmó que SARS-CoV-2 también utiliza esta misma enzima ya que no se habla de un mecanismo en si para ingresar a sus células blanco, especialmente a nivel de nuestro sistema respiratorio. ECA-2 es una proteasa integrante del sistema renina angiotensina "alterno o no canónico" con importantes acciones regulatorias sobre los sistemas cardiovascular, renal y pulmonar, entre otros. En este contexto, ha surgido preocupación tanto por clínicos como los propios pacientes respecto al estado de pacientes hipertensos con COVID-19 y su vulnerabilidad a infectarse con SARS-CoV-2 dado que algunos trabajos han planteado que ciertos polimorfismos en el gen ECA-2 asociados a hipertensión arterial podrían determinar una mayor expresión de ECA-2. Además, estudios preclínicos han sugerido que ciertos fármacos antihipertensivos (principalmente, inhibidores de ECA y antagonistas del receptor para angiotensina II subtipo 1) también podrían estimular una mayor expresión de ECA-2. Esta revisión tiene por objetivo presentar y discutir los antecedentes en el estado del arte respecto a esta reciente problemática. El análisis crítico de los presentes antecedentes permite concluir que no existe evidencia clínica sólida que permita afirmar que el uso de medicamentos antihipertensivos genere una mayor vulnerabilidad a la infección con SARS-CoV-2. Por lo tanto no se debe descontinuar su uso en pacientes hipertensos en riesgo de infección a SARS-CoV-2 o que padezcan COVID-19.

In December 2019, a new type of coronavirus emerged in the city of Wuhan, China. This novel virus has unleashed a pandemic that has inflicted a considerable impact on public health and the economy and has therefore become a severe concern worldwide. This new virus -named SARS-CoV-2has been rapidly investigated in order to create knowledge aimed at achieving its control. Comparative studies with SARS-CoV virus, responsible for the 2002-2003 pandemic, suggest that SARS-CoV-2 requires the same receptor to bind and infect cells: angiotensin converting enzyme 2 (ACE-2). This hypothesis has been thoroughly supported by a variety of in vitro research and is currently considered a potential therapeutic target. ACE-2 is part of the counter-regulatory renin-angiotensin system, exerting effects in pulmonary, renal and cardiovascular systems. In this context, concerns have arisen in regards to the vulnerability of hypertensive patients against COVID-19, given that there is evidence that may suggest that polymorphisms associated to hypertension may increase the expression of ACE-2. Moreover, preclinical studies have shown that antihypertensive drugs may increase the expression of this enzyme. In this review article, we present the current state of the art on this polemic topic. Our critical analysis suggest that there is no robust clinical evidence supporting the hypothesis that the use of antihypertensive drugs can increase vulnerability to infection with SARS-CoV-2. Therefore, we recommend that the use of these therapeutic agents should not be discontinued in hypertensive patients in risk to or suffering COVID-19.

Biomarcadores de fibrosis y función ventricular derecha en maratonistas con distinto grado de entrenamiento: estudio en la maratón de Santiago / Fibrosis and right ventricular function biomarkers in marathon runners: a study at the Santiago, Chile marathon

Resumen: Introducción: Atletas altamente entrenados muestran cambios cardíacos estructurales como adaptación a la sobrecarga, producto del ejercicio repetitivo y extenuante. Se han evidenciado elevación de biomarcadores de remodelado y fibrosis miocárdica posterior al ejercicio intenso en atletas. Sin embargo, el comportamiento de estos biomarcadores según el nivel de entrenamiento previo no se ha evaluado. Objetivo: Investigar biomarcadores de fibrosis y función ventricular derecha en maratonistas con distinto nivel de entrenamiento previo. Métodos: Se incluyeron 36 maratonistas hombres, sanos, que completaron 42 km en la maratón de Santiago. Se dividieron según entrenamiento previo en dos grupos, Grupo 1 (G1): ≥100 km/semana y Grupo 2 (G2): <100 km/semana. Se realizó ecocardiografía transtorácica y se evaluaron niveles plasmáticos de galectina-3 y del propéptido amino terminal del procolágeno tipo III (PIIINP) en la semana previa a la carrera e inmediatamente posterior a ésta. Resultados: Posterior a la maratón, la función sistólica del ventrículo derecho disminuyó en el grupo G2 junto con un aumento significativo de los niveles plasmáticos de PIIIPNP (61±16 a 94±24 ng/mL, p=0,01). Estos cambios no se observaron en el grupo G1 (65 ± 11 a 90±29 ng/mL, p=0,10). Los niveles plasmáticos de galectina-3 aumentaron significativamente en ambos grupos posterior al ejercicio (6,8±2,2 a 19,7±4,9 ng/mL, p 0,012 y 6,0±1,1 a 19,4 ± 5,9 ng/mL, p 0,01) en los grupos G1 y G2, respectivamente). Conclusiones: Atletas con menor grado de entrenamiento, presentan posterior a una maratón un significativo aumento de productos de degradación del colágeno (PIIIPNP) asociado a disminución de la función del ventrículo derecho. Los niveles de galectina-3 plasmática aumentan significativamente en ambos grupos post-esfuerzo independiente del entrenamiento previo.

Abstracts: Introduction: Highly trained athletes show structural cardiac changes as adaptation to overload. Rise in remodeling biomarkers and myocardial fibrosis after intense exercise in athletes has been evidenced; however, the behavior of these biomarkers according to pre-competition training level has not been evaluated. Objective: To evaluate fibrosis biomarkers levels and right ventricle function in marathon runners according to their previous training level, in the period prior to a marathon race and immediately after it. Methods: Thirty-six healthy male marathon runners were included. Subjects were grouped according to their previous training level: Group 1 (G1): ≥100 km/week and Group 2 (G2): <100 km/week. Transthoracic echocardiography along with plasmatic levels of galectin-3 and amino terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) were measured one week previous and immediately after the marathon. Results: Post-effort right ventricle systolic function decreased in G2, together with a significant elevation of PIIIPNP (61±16 to 94±24 ng/mL, p=0.01). These changes were not observed in G1 (from 65±11 to 90±29 ng/mL, p=0.10). Plasma galectin-3 increased significantly in both groups immediately post-exercise (6.8±2.2 to 19.7±4.9 ng/mL, p=0.012, and 6.0±1.1 to 19.4±5.9 ng/mL, p=0.01, in G1 and G2. respectively). Conclusion: Less trained athletes evidenced higher post marathon levels of PIIIPNP which is associated with a decreased global right ventricle function. Plasma galectin-3 levels increased significantly after intense exertion regardless of the intensity of previous training.

Entrenamiento físico de alta intensidad en maratonistas produce mayor remodelado cardíaco y reduce respuesta de estrés oxidativo / High-intensity training in marathon runners increases cardiac remodeling and diminishes oxidative stress response

Resumen: Introducción: El ejercicio físico reduce la mortalidad cardiovascular y genera remodelado cardíaco. Altas cargas de entrenamiento pueden generar remodelado cardíaco adverso. Biomarcadores (BMC) de inflamación Interleukina 6 (IL-6) y de estrés oxidativo Malondialdehído (MDA), potencialmente pueden caracterizar la respuesta al esfuerzo. Objetivo: Evaluar actividad de IL-6 y MDA en respuesta a una maratón en atletas con distinto nivel de entrenamiento y remodelado cardíaco asociado. Sujetos y Métodos: Estudio prospectivo, simple ciego, incluyó 16 atletas que completaron la maratón de Santiago (42 k), separados según entrenamiento previo, grupo 1 (G1, n: 8): Alto ≥ 100 km/semana y grupo 2 (G2, n: 8): Bajo <100 km/semana). Se obtuvo pre y post maratón: niveles de IL-6, MDA y ecocardiografía Doppler transtorácica (ETT); cuantificando cámaras cardíacas izquierdas, derechas y deformación del ventrículo izquierdo (strain longitudinal). Se utilizaron las pruebas de Mann-Whitney, Wilcoxon y Kruskal-Wallis. Resultados: Edad G1: 38.13±7.18 años vs G2: 40.38±6.63 años (NS). Tiempo maratón G1: 185.75±14.87 min vs G2: 219.75±24.92 min (p<0.01). Masa del ventrículo izquierdo G1: 91±21 g/m2 vs G2: 73±12 g/m2 (p<0.01). Volumen aurícula izquierda G1: 39.4±12.6 ml/m2 vs 30.6±4.6 ml/m2 (p<0.01). FEVI G1: 55.8±3.3% vs G2: 58.6±6.7% (NS). MDA G1: PRE 0.17±0.13 uM/L, POST 0.67±0.59 uM/L, G2: PRE 0.29±0.24 uM/L, POST 1.01±1.15 uM/L (p<0.01). IL-6 G1: PRE 2.50±1.35 pg/ml, POST 93.91±27.23 pg/ml vs G2: PRE 4.65±5.89 pg/ml, POST 97.83±30.72 pg/ml (NS). Conclusión: El ejercicio físico aumenta los BMC de inflamación y estés oxidativo (IL-6, MDA). Un entrenamiento físico de alta intensidad disminuye la respuesta de estrés oxidativo y se asocia a un mayor remodelado cardíaco.

Abstract: Background: Exercise reduces cardiovascular mortality and generates cardiac remodeling. High training loads can induce adverse cardiac remodeling, and its associated cardiac remodeling. Therefore, interleukin 6 (IL 6) and malondialdehyde (MDA), biomarkers of inflammatory response and oxidative stress respectively, may have a role in stratifying this risk. Objective: To assess the activity of IL-6 and MDA in response to a marathon race in athletes with different previous training status. Subjects And Methods: Prospective, single-blind study involving 16 male athletes that finished the Santiago Marathon (42 k), allocated into two groups according to their previous training: Group 1 (G1, n: 8) with high training (≥ 100 km/weekly) and Group 2 (G2, n: 8) with low training (< 100 km/weekly). Before and after the race serum levels of IL-6, MDA and transthoracic Doppler echocardiography for cardiac chamber quantification and left ventricle deformation (longitudinal strain) were measured. Mann-Whitney, Wilcoxon, and Kruskal-Wallis tests were used to assess statistical significance. Results: Age G1: 38.13±7.18 years-old vs G2: 40.38±6.63 years-old (NS). Marathon finishing time G1: 185.75±14.87 min vs G2: 219.75±24.92 min (p<0.01). Left ventricle mass G1: 91±21 g/m2 vs G2: 73±12 g/m2 (p<0.01). Left atrium volume G1: 39.4±12.6 ml/m2 vs 30.6±4.6 ml/m2 (p<0.01). LVEF G1: 55.8±3.3% vs G2: 58.6±6.7% (NS). MDA G1: PRE 0.17±0.13 uM/L, POST 0.67±0.59 uM/L, G2: PRE 0.29±0.24 uM/L, POST 1.01±1.15 uM/L (p<0.01). IL-6 G1: PRE 2.50±1.35 pg/ml, POST 93.91±27.23 vs G2: PRE 4.65±5.89 pg/ml, POST 97.83±30.72 pg/ml (NS). Conclusion: Physical exercise generates a rise in biomarkers (IL-6, MDA). Athletes with high-intensity training level have a diminished oxidative stress response post effort and greater cardiac remodeling.

El efecto anti-hipertensivo de angiotensina-(1-9) es mediado por aumento temprano de la diuresis y natriuresis / Cardiac arrest associated to intramural hematoma of the anterior descending coronary artery

Introducción: Angiotensina (Ang)-(1-9) posee propiedades anti-hipertensivas y efecto protector a nivel cardiovascular en ratas hipertensas. Sin embargo, se desconoce si estos efectos están asociados a un mecanismo de desbalance de sodio a nivel renal. Objetivo: Determinar si el efecto anti-hipertensivo de Ang-(1-9) está asociado a un mecanismo diurético-na-triurético. Método: Ratas macho Sprague Dawley (200 ± 10g) fueron aleatorizadas para recibir Ang II (400 ng/kgmin) vía bomba osmótica. Como control se utilizaron ratas con operación sham (n=18). Después de 2 semanas desde la instalación de bomba, las ratas Sham e hipertensas fueron randomizadas para recibir vehículo (n=10), Ang-(1-9) (602 ng/kg/min, n=17) o una co-administración de Ang-(1-9) y A779 (100 ng kg-1min-1, n=7 bloqueador del receptor MAS) por 2 semanas. Resultados: Se determinó la presión arterial sistólica (PAS), masa ventricular relativa (MVR), área y perímetro de los cardiomiocitos (AC y PC) y la fracción volumétrica de colágeno total (FVCT). Para evaluar la diuresis y natriuresis se utilizaron ratas normotensas que fueron randomizadas para recibir vehículo (n=8) o Ang-(1-9) (600 ngKg-1min-1, n=8) por 6 días. Se observó un incremento significativo(p<0.05) de PAS (33%), MVR (17%), AC (64%), PC (20%), FVCT (46%). La administración crónica de Ang-(1-9) disminuyó PAS (20%), MVR (13 %), AC (35%), PC (20%) y FVCT (20%). Estos efectos no fueron mediados por el receptor MAS. Al comparar las ratas normotensas tratadas con vehículo o Ang-(1-9), se observó un aumento significativo de la diuresis y natriuresis en los días 2 y 3 en los animales con infusión de Ang-(1-9). Conclusión: Ang-(1-9) reduce la hipertensión y el remodelamiento cardíaco en ratas hipertensas. En animales normotensos se demostró que el tratamiento con Ang-(1-9)-induce diuresis y natriuresis. Este es el primer reporte que señala que el efecto de Ang-(1-9) está asociado a una regulación del sodio a nivel renal.

Background: Angiotensin-(1-9) has anti-hypertensive properties and protective cardiovascular effect in hypertensive rats. However, it is unknown whether its effects are related to a kidney mechanism to balance sodium. Aim: To determine if the anti-hypertensive effect of Ang-(1-9) is associated to a diuretic-natriuretic mechanism. Method: Sprague Dawley male rats (200±10 grs) were randomized to receive Angiotensin II by osmotic pump (400 ng/kg/min). Sham operated rats were utilized as control (n=18). Two weeks after pump setting, Sham rats with hypertension were randomized to receive placebo (n=10), Ang-(1-9)(602 ng/kg/min, n=17) or Ang-(1-9) plus A779 (Ang-(1-7) Receptor Mas blocker, 100ng/kg-1min-1, n=7) co-administration for two weeks. Arterial systolic pressure (PAS), ventricular relative mass (MVR), cardiomyocytes area and perimeter (AC and PC) and total collagen volume fraction (FVCT) were measured. Normotensive rats were utilized to evaluate diuresis and natriuresis which were randomized to receive placebo (n=8) or Ang-(1-9) (600ng/kg-1/min-1, n=8) for six days. Results: It was observed a significant rise (p<0.05) of PAS (33%), MVR (17%), AC (64%), PC (26%), FVCT (46%) was observed. Chronic administration of Ang-(1-9) reduced PAS (20%), MVR (13%), AC (35%), PC (20%) and FCVT (20%). All those effects were not mediated by Mas receptor. A significant raise was observed of diuresis and natriuresis at the second and third day of treatment in rats receiving Ang-(1-9) in comparison with normotensive rats treated with placebo. Conclusion: Ang-(1-9) reduces hypertension and cardiac remodeling in hypertensive rats. Ang-(1-9) induces natriuresis and diuresis in normotensive rats. This is the first report showing that Ang-(1-9) is associated to sodium balance in the kidney.

Mayores niveles de ECA y angiotensina II determinados genéticamente, se asocian a menor actividad del eje ECA2/angiotensina-(1-9) y mayor remodelamiento de la pared aórtica de ratas hipertensas / Increased levels of ACE and angiotensin II genetilaccy determined, are associated with lower ACE2/Angiotensin-(1-9) activity axis and aortic wall increased remodeling in hypertensive rats

Introducción: El polimorfismo del gen de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) determina mayor actividad de la ECA y mayores niveles de angioten-sina (Ang) II. Un polimorfismo similar ha sido descrito en humanos. La ECA2, a través de Ang-(1-9) más que Ang-(1-7), contrarresta los efectos deletéreos de Ang II. Se desconoce si el polimorfismo de la ECA frente a un estímulo hipertensivo modifica el eje ECA2/Ang-(1-9) y determina mayor remodelamiento de la pared aórtica de ratas hipertensas. Objetivo: Determinar el efecto del polimorfismo del gen de la ECA en la actividad del eje ECA2/Ang-(1-9) y su efecto en el remodelamiento de la pared aórtica secundaria a la hipertensión arterial (HTA) experimental. Métodos: Se usaron ratas macho homocigotas de 150 gr BN y LL. Se indujo HTA por el procedimiento Goldblatt (GB, 2 K-1clip). Ratas pseudo-operadas se usaron como controles (Sham). A las 6 semanas post cirugía se determinaron en la aorta las actividades de ECA y ECA2, los niveles de Ang II/Ang-(1-9), colágeno tipo I, células positivas para el marcador de inflamación ED-1, área y grosor de la túnica media (ATM, GTM). Resultados: El polimorfismo de la ECA con mayores niveles de ECA y Ang II determinó una mayor disminución de la actividad de ECA2, menores niveles de Ang-(1-9) y mayor remodelamiento de la pared aórtica tanto en animales normotensos como hipertensos. Conclusión: El polimorfismo de la ECA con mayor actividad de ECA y AngII determina una interregu-lación de los ejes ECA/AngII y ECA2/Ang-(1-9) lo que se asocia a mayor remodelamiento de la pared aórtica. Fondecyt 1100874.

background: The angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism determines increased ACE activity and angiotensin (Ang) II levels in Brown Norway rats (BN), compared to Lewis rats (LL). Similar polymorphism has been described in humans. ACE2 through Ang-(1-9) rather than Ang-(1-7) counteracts the deleterious effects of Ang II. It is unknown whether the ACE polymorphism counteracts the ECA2/Ang1-9 axis and determines increased remodeling of the aortic wall in hypertensive rats. Objective: To determine the effects of ACE gene polymorphism in the ECA2/Ang1-9 axis activity and its impact on the aortic wall remodeling secondary to hypertension (HT). Methods: Male homozygous rats BN and LL were used. Hypertension was induced by the Goldblatt procedure (GB, 2 K-1clip). Pseudo-operated rats were used as controls (Sham). At 6 weeks after surgery, we determined the body weight (BW) and systolic blood pressure (SBP). In aorta, we determined the ACE and ACE2 activities, Ang II/Ang1-9 levels, protein expression of collagen type I, positive cells for ED-1 inflammatory cells and medial thickness (MT) and area (MA) of aortic wall. Results: ACE polymorphism with higher levels of ACE and Ang II determined a significant decrease of ACE2 activity, Ang-(1-9) levels and aortic wall remodeling in normotensives and hypertensives rats. Conclusion: ACE polymorphism with increased ACE activity and AngII levels determines a significant inter-regulation between ACE/AngII and ACE2/Ang-(1-9) axis which is associated with increased remodeling of the aortic wall. Fondecyt 1100874.

Angiotensina-(1-9) disminuye el remodelamiento cardiovascular hipertensivo independiente de los niveles de ECA y de angiotensina II / Angiotensin-(1-) reduces hypertensive cardiovascular remodeling independent of ACE and Ang II levels

Resumen: La enzima convertidora de angiotensina I (ECA2) a través de Angiotensina (Ang)-(1-9) más que Ang-(1-7) contrarresta los efectos deletéreos de ECA y Ang II. Se desconoce si Ang-(1-9) es efectiva en el tratamiento del remodelamiento cardiovascular (RMCV) hipertensivo, en ratas con polimorfismo del gen de la ECA. Objetivo: Determinar el efecto de Ang-(1-9) en el tratamiento del RMCV hipertensivo en ratas con niveles genéticamente determinados de ECA y Ang II. Métodos: Ratas normotensas homocigotas, Lewis (LL) y Brown Norway (BN), se les indujo HTA a través del modelo Goldblatt (GB, 2 riñones-1 pinzado). Después de 4 semanas, las ratas hipertensas se rando-mizaron para recibir Ang-(1-9) (602 ng/Kg min) o una coadministración de Ang-(1-9)+A779 (100 ng/Kg min, antagonista del receptor MAS de Ang-(1-7)) durante 14 días mediante una minibomba. Como controles se usaron ratas sometidas a operación ficticia (Sham). Se determinó masa corporal (MC), presión arterial sistólica (PAS), masa ventricular (MV), área de cardiomiocitos (AC), área y grosor de la túnica media (ATM, GTM), fracción volumétrica de colágeno total (FVCT) en el ventrículo izquierdo (VI), niveles proteicos de colágeno tipo I (Col I) en la aorta (Ao) y la infiltración de macrófagos en Ao y VI, por medio de su molécula especifica ED1 (ED1-Ao, ED1-VI). Resultados: La administración de Ang-(1-9) disminuyó significativamente PAS, MV, AC, FVCT, Col I, ATM, GTM, ED1-Ao (-) y ED1-VI, en las ratas hipertensas LL y BN respecto a las ratas GB sin tratamiento, respectivamente. Este efecto no fue inhibido por el antagonista A779. El polimorfismo de la ECA no modificó la respuesta al tratamiento. Conclusión: Ang-(1-9) redujo eficazmente la HTA y el RMCV secundario, independiente al polimorfismo en el gen de la ECA. Este efecto posiblemente es directo ya que no fue mediado por Ang-(1-7). Fondecyt 1100874.

Background: The angiotensin I converting enzyme 2 (ACE2) counteracts the deleterious effects of ACE and Ang II through angiotensin (Ang) -(1-9) rather than Ang-(1-7). In addition, it is not clear whether Ang-(1-9) is effective in the reversal of hypertensive cardiovascular remodeling (CVRM) in rats with ACE gene polymorphism. Objective: To determine the effect of Ang-(1-9) in the prevention of hypertensive CVRM in rats with genetically determined levels of ACE and Ang II. Methods: In normotensive homozygous Lewis (LL) and Brown Norway (BN) rats hypertension was induced by the Goldblatt 2 kidney-1 pinch model. After 4 weeks, rats were randomized to receive Ang- (1-9) (602 ng / Kg min) or the co administration of Ang- (19) + A779 (100 ng / kg min, a MAS receptor antagonist of Ang- (1-7)) for 14 days. Sham operated rats were used as controls. We determined body mass (BM), systolic blood pressure (SBP), ventricular mass (VM), cardiomyocyte area (CA), area and thickness of the aortic media (ATM, TTM), LV total collagen volume fraction (FVCT), type I collagen protein levels (Col I) in the aorta (Ao) and macrophage infiltration in LV and Ao, through its specific molecule ED1 (ED1-Ao, ED1-VI). Results: Continuous administration of Ang- (1-9) significantly decreased SBP, VM, CA, TCVF, Col I, TTM, and ED1 in the aorta and left ventricle of hypertensive rats. This effect was not inhibited by the antagonist A779. ACE polymorphism did not modify the response to treatment. Conclusion: Ang- (1-9) effectively reduced hypertension induced CVRM independent of ACE gene polymorphism. This effect was not mediated by Ang- (1-7).

Ácido úrico: una molécula con acciones paradójicas en la insuficiencia cardiaca / The role of uric acid in heart failure

Complications and mortality of heart failure are high, despite the availability of several forms of treatment. Uric acid, the end product of purine metabolism would actively participate in the pathophysiology of heart failure. However, there is no consensus about its action in cardiovascular disease. Serum uric acid would have a protective antioxidant activity. This action could help to reduce or counteract the processes that cause or appear as a result of heart failure. However, these protective properties would vanish in the intracellular environment or in highly hydrophobic areas such as atherosclerotic plaques and adipose tissue. This review discusses the paradoxical action of uric acid in the pathophysiology of heart failure.

Determinaciones de niveles de creatina y lípidos mediante espectroscopia por resonancia magnética en miocardio de pacientes con insuficiencia cardiaca no isquémica / Myocardial lipids and creatine measured by magnetic resonance spectroscopy among patients with heart failure

Background: Heart failure (HF) is characterized, among other features, by the development of alterations in myocardial energy metabolism, involving a decrease in glucose utilization and increased free fatty acid uptake by cardiomyocytes, associated with decreased deposits of high-energy phosphates (creatine phosphate/ creatine transporter). Magnetic resonance (MR) imaging allows a direct and noninvasive assessment of myocardial metabolites. Aim: To measure myocardial creatine and lipids by MR spectroscopy among patients with HF. Material and Methods: Cardiac MR spectroscopy (1.5 Tesla) with Hydrogen antenna and single voxel acquisition was performed in fve patients with non-ischemic heart failure, aged 58 ± 9.7 years, (60 percent males) and 5 healthy volunteers matched for age and sex. We analyzed the signals of creatine (Cr), lipids (L) and water (W) in the interventricular septum, establishing the water/lipid (W/L) and water/creatine (W/Cr) index to normalize the values obtained. Results: Among patients, left ventricular ejection fraction was 32 ± 6.9 percent, 60 percent were in functional capacity II, 60 percent had hypertension and one was diabetic. Spectroscopic curves showed a depletion of total Cr, evidenced by the W/ Cr index, among patients with heart failure, when compared with healthy controls (1.46 ± 1.21 and 5.96 ± 2.25 respectively, p < 0,05). Differences in myocardial lipid content, measured as the W/L index, were not significant (5.06 ± 2.66 and 1.80 ± 1.62 respectively, p = 0.08). Conclusions: Among patients with heart failure of non-ischemic etiology, there is a depletion of creatine levels measured by MR spectroscopy.

Metabolismo energético del corazón y sus proyecciones en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca / Heart energy metabolism and its role in the treatment of heart failure

It is unknown why heart failure progresses even when patients are treated with the best therapy available. Evidences suggest that heart failure progression is due to loss of neurohumoral blockade in advanced stages of the disease and to alterations in myocardial metabolism induced, in part, by this neurohumoral activation. Alterations in cardiac energy metabolism, especially those related to substrate utilization and insulin resistance, reduce the efficiency of energy production, causing a heart energy reserve deficit. These events play a basic role in heart failure progression. Therefore, modulation of cardiac metabolism has arisen as a promissory therapy in the treatment of heart failure. This review describes myocardial energy metabolism, evaluates the role of impaired energy metabolism in heart failure progression and describes new therapies for heart failure involving metabolic intervention.

Niveles aumentados de estrés oxidativo se asocian a disfunción endotelial periférica y respuesta vascular pulmonar disminuida frente a vasodilatadores en pacientes con hipertensión pulmonar / Increased oxidative stress are associated with peripheral endothelial dysfunction and diminished vascular response to vasodilators in pulmonary hypertensive patients

Introducción: La Hipertensión arterial pulmonar (HP) se caracteriza por remodelado vascular y disfunción endotelial. Evidencia experimental muestra que el estrés oxidativo juega un rol importante en la patogénesis de la HP. El rol del estrés oxidativo, su relación con la función endotelial periférica y con la respuesta vascular pulmonar a vasodilatadores en pacientes con HP no está aclarada. Objetivo: evaluar parámetros de estrés oxidativo y función endotelial periférica en pacientes con HP y estudiar su relación con la respuesta vascular pulmonar frente a vasodilatadores. Métodos: estudio transversal. Se incluyeron 14 pacientes con HP y 14 controles pareados por edad y sexo. En todos los sujetos se midieron: niveles plasmáticos de malondialdehido (MDA), superóxido dismutasa ligada a endotelio (eSOD) y xantino oxidasa (eXO). Vasodilatación dependiente de endotelio mediada por flujo en arteria braquial fue usada como marcador de función endotelial (FDD). Función ventricular derecha y reactividad del lecho vascular pulmonar frente a iloprost inhalado fueron evaluadas ecocardiográficamente en los pacientes con HP Resultados: Los pacientes con HP presentaron FDD disminuida versus los controles (2,8 +/- 0,6 vs 10,7 por ciento +/- 0,6, p< 0,01). Niveles de MDA y eXO aumentados (0,61 +/- 0,17 vs 0,34 +/- 0,15uM, p<0,01 y 0,039 +/- 0,005 vs 0,034 +/- 0,004 U/mL1, p=0,02 respectivamente) y actividad de eSOD disminuida (235,55 +/- 23 vs 461,41 +/- 33 ABC, p<0,01). Iloprost mejora significativamente el gasto cardíaco derecho y disminuye la resistencia vascular pulmonar en los pacientes con HP y este cambio se correlaciona con la actividad de eSOD (Rho: 0,61, p<0,01) y FDD (Rho: 0,63, p=0,01). Conclusiones: Pacientes con HP presentan parámetros de estrés oxidativo elevados y disfunción endotelial periférica La respuesta hemodinámica frente al uso de Iloprost se correlaciona con estos parámetros sugiriendo un rol en la HP cuyo valor clínico deberá ser evaluado.

Background: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is characterized by endothelial dysfunction and vascular remodeling. Several lines of experimental evidence indicate that oxidative stress plays an important role in the pathogenesis of PAH. The role of oxidative stress and its relation with peripheral endothelial function and pulmonary vascular response to vasodilators remains unknown. Aim: To evaluate whether systemic oxidative stress and endothelial dysfunction markers are associated with the response of the pulmonary vascular bed to inhaled vasodilators in PAH patients. Methods: Cross-sectional study Fourteen patients with PAH and 14 age and gender-matched controls were included. Systemic oxidative stress was assessed through plasma malondialdehyde (MDA), xanthine oxidase (eXO) levels and endothelial-bound superoxide dismutase (eSOD) activity Brachial artery endothelial-de-pendent flow-mediated vasodilation (FDD) was used to evaluate endothelial function. Right ventricular function and pulmonary vascular bed reactivity to inhaled vasodilators was determined with echocardiography in PAH patients. Results: Compared to controls, PAH patients showed impaired FDD (2.8 +/- 0.6 vs 10.7 percent +/- 0.6, p< 0.01), increased MDA and eXO levels (0.61 +/- 0.17 vs 0.34 +/- 0.15uM, p<0.01 and 0.039 +/- 0.005 vs 0.034 +/- 0.004 U/ mL1, p=0.02 , respectively) and decreased eSOD activity 235.55 +/- 23 vs 461.41 +/- 33 AUC, p<0.01). Iloprost significantly improved right cardiac output (RCO) and decreased pulmonary vascular resistance. The amount of change in RCO after iloprost inhalation correlated significantly with baseline eSOD activity and FDD (Rho: 0.61, p<0.01 and Rho: 0.63, p=0.01 respectively). Conclusions: PAH patients show increased oxidative stress and endothelial dysfunction markers. Response to inhaled iloprost is closely related with baseline endothelial function and oxidative stress parameters, suggesting an important role of these elements that re...

La sobreexpresión del gen de enzima convertidora de angiotensina homóloga (ECA2) revierte la hipertensión arterial y el remodelado cardíaco experimental / Over expression of the homologous angiotensin converting enzyme (ACE2) gene reverts experimental hypertensión and cardiac remodeling

Antecedentes: La sobreexpresion génica de la enzima convertidora de angiotensina I homologa (ECA2) se asocia con prevención de la hipertrofia y fibrosis cardiaca dependiente de angiotensina (Ang) II. Sin embargo se desconoce si su sobreexpresion reduce la hipertensión arterial (HTA) y revierte el consecuente remodelado miocárdico (RM) dependiente de Ang II. Objetivo: Determinar si la sobreexpresion adenoviral (Ad) del gen de la ECA2 en el miocardio disminuye la HTA y RM experimental en ratas con niveles genéticamente determinados de ECA y Ang II. Métodos: Ratas homocigotas normotensas Lewis (LL) y Brown Borway (BN), con menores y mayores niveles circulantes de ECA y Ang II, respectivamente, se hicieron hipertensas por el procedimiento Goldblatt (GB). Como controles se usaron ratas seudo-operadas (sham). A la semana 5 post cirugía y con HTA establecida > 140 mmHg, las ratas se randomizaron a inyección intramiocárdica con un AdECA2 o Ad proteína fluorescente verde (GFP) como controles de infección. A la semana post infección adenoviral, los ratas se sacrificaron y se determinaron peso corporal (PC, g), masa cardiaca (MC, mg), presión arterial sistólica (RAS, mmHg), área (AC, um2) y perímetro (PERC, um) de cardiomiocitos y contenido de colágeno ( por ciento) miocárdico (CM), sub-endocárdico (CS)ytotal(CT). Resultados: La HTA aumentó significativamente la MC, MCR, AC, PERC como también el CM, CS y CT en las ratas GB vs Sham, sin diferencias en el PC ni por efecto del polimorfismo de la ECA. La sobreexpresion de ECA2 disminuyó significativamente la RAS (15 por ciento y 27 por ciento), AC (25 por ciento y 25 por ciento ) y PERC (17 por ciento y 18 por ciento) en las ratas LL y BN vs ratas hipertensas, respectivamente. Estos resultados se asociaron a una disminución significativa del CS (LL = 37 por ciento, BN = 39 por ciento), CM (LL = 54 por ciento) y CT (LL = 42 por ciento, BN = 22 por ciento) respecto a las ratas GB. Conclusión: En ratas con HTA...

Objective Background. Over expression of the gene for homologous angiotensin I converting enzyme (ACE) is associated with prevention of angiotensin II dependent cardiac hypertrophy and fibrosis. Whether this over expression is able to reduce hypertension and revert cardiac remodeling is unknown. Aim: To determine whether adenoviral ACE2 gene over expression in the myocardium decreases experimental hypertension and cardiac remodeling in rats with genetically determined levels of ACE and ANGII. Methods: Homozygous normotensive Lewis (LL) and Brown Norway (BN) rats with decreased or increased levéis of ACE and Ang II, respectively, were made hy-pertensive using the Goldblatt procedure. Sham opera-ted rats were used as control s. 5 weeks after surgery, when systolic blood pressure reached > 140 mmHg, rats were randomized to receive intramyocardial injec-tion of either AdACE2 or green fluorescent Ad protein (GFP) as infection controlling agents. One week after adenoviral infection, rats were sacrificed. Body weight (BW, Gr), relative cardiac mass (RCM, mG), systolic blood pressure (SBP, mmHg), cardiomyocite área (MA um2) and perimeter (MPER, uM), and myocardial co-llagen content, both subendocardial (SC, percent) and total (TC percent) were measured. Results: Hypertension was associated to significant in-creases in total and RCM, MA, MPER as well as SC and TC in Goldblatt vs normal rats. This was independent of BW and not affected by ACE polymorphism. ACE II over expression significantly decreased SBP (27 vs 15 percent), MA (25 vs 25 percent) and MPER (18 vs 17 percent) hy-pertensive vs normal rats, respectively. Conclusion: Over expression of ACE2 decreased hypertension, hypertrophy and fibrosis in rats with experimental hypertension and different levels of ACE and Ang II. (Fondecyt 1070662).

Menores niveles tisulares de la enzima convertidora de angiotensina I homologa (ECA-2) y angiotensina-(1-9) están asociados a mayor remodelamiento de la pared aórtica de ratas hipertensas / Lower tissue levels of homologous angiotensin I converting enzyme (ACE-2) and angiotensin 1-9 are associated to increased remodeling of the aortic wall of hypertensive rats

Antecedentes: Recientemente hemos propuesto en un modelo experimental de infarto al miocardio una significativa interregulación entre los niveles de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) y su homóloga (ECA-2), junto con que angiotensina (Ang)-(1-9) más que Ang-(1-7) actuaría como uncontrarregulador de Ang II. Sin embargo tal relación no se ha investigado en el remodelado aórtico hipertensivo. Objetivo: Determinar la expresión de ECA y ECA-2, los niveles de Angs I, II, (1-7) y (1-9) y los parámetros de remodelado de la pared aórtica de ratas hipertensas. Métodos: Ratas normotensas Lewis (n=18) fueron randomizadas a hipertensión (HTA) por sobrecarga de presión (modelo Goldblatt, GB, 2 riñones-1 pinzado, n=9). Ratas pseudo-operadas se usaron como controles (S, n=9). A las 6 semanas post cirugía, se determinó la masa cardíaca relativa (MCR) y la presión arterial sistólica (PAS). En la aorta torácica se determinó el grosor de la túnica media (GTM), área de la TM (ATM), niveles de mRNA de ECA y ECA-2, factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-beta), inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1) y de la proteína quimioatractante de monocitos (MCP-1) por RT-PCR. La actividad y niveles proteicos de ECA y ECA-2 por fluorimetría y Western blot y los niveles de Angs I, II, (1-7) y (1-9) por HPLC y radioinmunoensayo. Resultados: La MCR y la PAS aumentaron significativamente (p<0,05) en el grupo GB respecto a su control S. Las ratas hipertensas mostraron un aumento significativo (p<0.05) del GTM (18 por ciento), ATM (31 por ciento), niveles de mRNA de ECA (164 por ciento), TGF-beta (105 por ciento), PAI-1(51 por ciento), MCP-1 (53 por ciento) junto con mayor actividad (89 por ciento), niveles proteicos de ECA (130 por ciento) y Ang II (48 por ciento). Esos efectos se asociaron a una significativa disminución del mRNA, los niveles proteicos y actividad...

Background: In experimental models of myocardial infarction we have recently proposed a significantinter-regulation between levels of Angiotensin I converting enzyme (ACE) and its homologous, ACE-2; in addition, we have proposed that Angiotensin 1-9 (Ang-(1-9)) rather than Ang-(1-7) counter regulates Ang II. These relations have not been investigated in hypertensive aortic wall remodeling. Aim: To measure de expression of ACE and ACE-2, the aortic wall levels of Ang I, Ang II, Ang-(1-7) and Ang-(1-9), along with parameters of aortic wall remodeling in hypertensive rats. Methods: 18 Lewis rats were randomized to Goldblatt (2 kidneys, 1 clamped) induced hypertension (n=9) or sham operation (controls, n=9). Six weeks after surgery, relative cardiac mass (RCM), systolic blood pressure (SBP), medial layer aortic wall thickness (MLT) and ML area (MLA) were measured. The aortic wall levels of ACE and ACE-2, tissue growth factor beta (TGF- beta), plasminogen activator inhibitor (PAI-1) and monocyte chemoattractant protein (MCP-1) were determined by RT-PCR. Activity and protein levels of ACE and ACE-2 were measured by fluorometry and Western Blot and ANG I, Ang II, Ang-(1-7) and Ang-(1-9) levels were determined using HPLC and radioimmunoassay. Results: RCM and SBP increased significantly in hypertensive as opossed to sham operated rats...

El tratamiento con atorvastatina reduce la actividad de xantina-oxidasa unida al endotelio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica: ¿un posible nuevo efecto pleiotrópico? / Treatment with atorvastatin reduces the activity of xanthine oxydase bound to endothelium in patients with chronic heart failure

El aumento en la actividad de la xantina-oxidasa unida al endotelio (XOec) puedeparticipar como un importante mediador de la disfunción endotelial en la insuficiencia cardíaca crónica (IC). Las estatinas son capaces de reducir el estrés oxidativo y restaurar la disfunción endotelial a través de mecanismos independientes de la reducción del colesterol. Sin embargo, el efecto de estos fármacos en la actividad de XOec es completamente desconocido. Nosotros estudiamos la hipótesis que atorvastatina durante 8 semanas reduce la actividad de XOec de manera independiente de los cambios en el colesterol. Metodología: Un total de 25 pacientes con IC (Fracción de eyección < 40 por ciento y Clase funcional NYHA II-III) recibieron placebo por 4 semanas, seguido por 8 semanas de atorvastatina 20 mg por día. Muestras desangre fueron recolectadas basalmente, 4 semanas y 12 semanas. La actividad de XOec y los niveles de ácido úrico fueron medidos por espectrofotometría.Resultados: El tratamiento con atorvastatina, pero no el placebo, redujo la actividad de ecXO (p<0.01), los niveles de ácido úrico (p<0.05), colesterol total (p<0.01), LDL-colesterol (p<0.01) y triglicéridos (p<0.05) sin cambios en los niveles de HDL-colesterol y creatinina. Además, no se encontraron correlaciones estadísticas entre la fracción de cambio de XOec y las fracciones de cambio de parámetros lipídicos. Conclusión: El efecto beneficioso a corto plazo de la atorvastatina en relación a la mejoría de la función endotelial demostrado en estudios previos, estaría asociado a una disminución en la actividad de XOec de una manera independiente a los cambios en el colesterol, lo que sugiere la presencia de un nuevo efecto pleiotrópico de las estatinas.

An increased activity of endothelium bound xanthine oxydase (XOeb) may play an important role as a mediator of endothelial dysfunction in chronic heart failure (CHF). Statins reduce oxydative stress and improve endothelial dysfunction through mechanisms unrelated to cholesterol lowering. However, the effect of statins on XOeb activity is unknown. We hypothesized that atorvastatin administered for 6 weeks would reduce XOeb independently of changes in serum cholesterol levels. Methods: 25 patients with CHF (NYHA class II or III with ejection fraction <40 percent received placebo for 4 weeks followed by atorvastatin, 20mg per day, for 8 weeks. Blood samples were obtained before statin administration and 4 and 12 weeks later. Spectrophotometry was used to determine XOeb and uric aced levels. Results: Atorvastatin, but not placebo, reduced XOeb activity (p<0.01), and uric acid (p<0.05), total cholesterol (p<0.01), LDL-cholesterol (p<0.01) and triglyceride levels (p<0.05). No changes were observed inHDL and creatinine levels. There was no correlation between XOeb changes and changes in the other lipid parameters. Conclusion: The known improvement in endothelial dysfuncion related to statin use previously reported is associated to a decrease in XOec activity independently of changes in cholesterol levels, suggesting a new pleiotropic effect of statins.

Interacción entre los polimorfismos del receptor ß1 y ß2 adrenérgico como predictor de riesgo de insuficiencia cardiaca crónica / Interactions between ß1 and ß2 adrenergic receptor polymorphisms as risk factors for chronic heart failure

Background: ß adrenergic receptors (AR) are highly polymorphic and important regulators of cardiovascular homeostasis. Among these, ß1 and ß2 AR regulate cardiac contractility and frequency and are important pharmacological targets. Aim: To evaluate genotype and gene-gene interaction between ß1-AR Arg389Gly and ß2-AR ArglSGly GlnZ7Gly and Thrl 64Ile polymorphisms, as risk factors for HF. Material and methods: Eighty chronic HF patients and eighty-eight controls matched by age and sex were genotyped for ß1 -AR Arg389Gly ß2-AR ArgWGly, GlnZ7Glu and Thr164Ile polymorphisms. Results: The presence of ß2-AR Glu afiele was a risk predictor for HF (odds ratio (OR) =2.81; 95 percent confidence intervals (CI) =1.49-5.31). Interactions that increased the risk for HF were found in patients carrying at least one of the ß2-AR Glu and ß2-AR Gly allele (OR =3.81; 95 percent CI =1.50-0.70) and ß2-AR Glu and ß1 -AR Gly allele combination (OR =5.51; 95 percent CI =2.19-13.86). Furthermore, the frequency of ß2-AR Glu allele was higher among patients with a history ofacute myocardial infarction (with infarction: 0.534, without: 0.313, p =0.01). Conclusions: ß2-AR Glu allele could be a risk predictor for HF. This risk could be enhanced by the additional presence of ß2-AR GlyW or ß1-AR Arg389 alleles. The frequency of ß2-AR Gln27 Glu allele was higher among patients with a history of myocardial infarction.

Inflamación y disfunción endotelial en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica / Inflammation and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure

Background: In chronic heart failure (CHF), endothelial dysfunction (ED) is a consequence of an imbalance of vascular tone regulating substances. The relationship between ED and inflammation has not been fully investigated. Aim: To assess the association between inflammation and ED in CHF. Material and methods: Forty two patients aged 56±14 years (80 percent male) with a CHF in functional capacity II-III (New York Heart Association) and an ejection fraction (FE) <40 percent were consecutively studied. Patients were classified according to the presence or absence of ED, evaluated by reactive vasodilation measured by ultrasound, after brachial artery compression. Circulating levels of highly sensitive C reactive protein (usCRP), tumor necrosis factor a (TNFá) and interleukin-6 (IL-6) were determined by ELISA. A group of 15 healthy subjects of similar age, were studied as controls. Results: Sixty seven percent of patients had ED. Compared to controls, patients with CHF had higher usCRP (0.58±0.4 and 4.9±7.1 mg/dl respectively, p <0.01) and IL-6 (1.38±0.06 and 3.1±1.7 mg/dl respectively, p <0.01). Compared to patients without ED, patients with CHF and ED had higher levéis of usCRP (3.0±0.4 and 6.0±5.7 mg/dl respectively, p <0.01) and TNFá (0.31±0.26 and 1.0±1.1 pg/ml, p =0.02). No differences in IL-6 were found between CHF groups. Conclusions: In CHF patients, the presence of ED was associated with increased levéis of inflammatory markers.

Estrés oxidativo e inflamación en insuficiencia cardiaca: Mecanismos de daño y alternativas terapéuticas / Oxidative stress and inflammation in heart failure: Mechanisms of damage and therapeutic alternatives

Despite advances in treatment, chronic heart failure still is associated with a poor prognosis and remains a leading cause of cardiovascular death. Cumulating evidence suggests that imbalances in redox state lead to a higher generation of reactive oxygen species. This phenomenon, along with pro-inflammatory cytokine activation and extra cellular matrix alterations with reactive fibrosis, play an important role in the pathogenesis and progression of heart failure, through the development of endothelial and myocardial dysfunction. The understanding of the underlying phenomena and the metabolic pathways involved will allow further development of therapies aiming to change the natural history of heart failure.

IGF-1: un factor de crecimiento con acciones cardiovasculares pleiotrópicas / IGF-1: a growth factor with pleiotropic cardiovascular actions

El factor de crecimiento análogo a insulina tipo 1 (IGF-1) es un péptido relacionado estructural y funcionalmente con insulina que posee efectos mitogénicos y citoprotectores. Sus efectos biológicos dependen de la activación del receptor de IGF- 1 (IGF-1R), perteneciente a la familia de receptores con actividad tirosina kinasa intrínseca y que se localiza en la superficie celular. IGF-1 es el principal mediador fisiológico de la hormona del crecimiento y dado que su gen se expresa en múltiplestejidos, este factor es clave en la comunicación endocrina, paracrina y autocrina. Recientes evidencias muestran que IGF- 1 ejerce variadas acciones pleiotrópicas en el sistema cardiovascular, destacándose sus efectos en la hipertrofia, muerte y regeneración celular. En el corazón, IGF-1 promueve su crecimiento, mejora su contractibilidad, facilita el metabolismode la glucosa, disminuye el nivel de insulina circulante, aumenta la sensibilidad a esta hormona, estabiliza el perfil lipídico y estimula la regeneración del músculo cardíaco. Evidencias clínicas y experimentales han mostrado que el deterioro de la función cardíaca se asocia a bajos niveles circulantes de IGF-1. Alteraciones tanto en los niveles de IGF-1 como en su sistema transduccional se consideran factores de riesgo para el desarrollo de distintas patologías cardíacas. Todosestos antecedentes destacan el papel del IGF-1 en cardioprotección y su potencialidad para el tratamiento de diversas patologías cardiovasculares. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en estos efectos prácticamente se desconocen. En esta revisión, junto con entregar antecedentes actualizados y críticos de las acciones cardiovasculares del IGF-1, se proyectan sus aplicaciones terapéuticas.

Autofagia del cardiomiocito: ¿un nuevo mecanismo de adaptación al estrés o de muerte celular? / Cardiomyocyte autophagy: a new adaptative mechanism to stress or new form of cell death?

Históricamente, la apoptosis y la necrosis han sido consideradas como las dos formas fundamentales de muerte celular. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que la muerte celular programada no está confinada sólo a la apoptosis sino que las células disponen de distintos mecanismos de autodestrucción, entre los que se cuenta la autofagia. Esta última se define como un proceso dinámico y programado que procede con el secuestro de proteínas citoplasmáticas y organelos enteros dentro de vacuolas de doble membrana, que se contactan y se fusionan con los lisosomas, formando los autolisosomas. Los elementos capturados en las vacuolas son degradados por proteasas lisosomales y removidos de la célula por exocitosis. La autofagia se describió inicialmente como un proceso fisiológico clave para la sobrevida celular en respuesta al estrés derivado de la privación de nutrientes. Además, la autofagia también se ha observado en algunas patologías cardiovasculares, especialmente aquellas asociadas a procesos de isquemia/reperfusión. En esta revisión se sintetiza el conocimiento actual de la autofagia, sus implicancias y proyecciones en el área cardiovascular.